尊龙凯时 - 人生就是搏!生物AlfaDAX线上系统（//store.greatbay-bio.com/）自公布以来，为全球用户提供了高效便捷的生物药物分子可成药性评估服务。尊龙凯时 - 人生就是搏!生物统计了公开（已上市或在临床期）的900多个分子的评估结果，绝大部分不存在关键的成药性问题，这标志着AlfaDAX线上系统预测是可靠的，对药物的开发具有可预见性，并有效节省大量湿实验工作。
AlfaDAX线上系统利用AI技术综合评估影响成药性的几种关键因素，包括聚集沉淀、非特异性、稳定性、黏度、人源化等，智能评估药物分子可成药性。AlfaDAX线上系统对900多个公开药物分子的可成药性预测评估值进行了统计，数据显示各项因素的区间分布与实际情况具有非常高的一致性。
聚集沉淀分析
聚集体是最常观察到与产品相关的杂质，会导致免疫原性，是可开发性评估的关键组成部分。
▲AlfaDAX线上系统预测900多个公开药物分子，87.2%不存在聚集沉淀问题
▲28组创新分子聚集评分与湿实验验证，准确率达89.3%
抗体如果存在聚集沉淀的问题，需要特殊工艺优化，包括生产工艺、纯化流程、配方设计、储存条件等，通过系统的优化和严格的工艺控制来满足临床和商业化应用的需求，当这些手段都解决不了的时候可能又要返回到抗体工程设计或者导致项目失败。通常这些方法具有很高的工艺开发难度并增加生产成本，AlfaDAX线上系统从分子发现阶段即可排除成药性差的分子，降低了后期工艺开发的风险。
非特异性分析
单抗的原结合位点包含三个（纳米抗体）或六个（常规单抗）CDR区，通过非共价键结合到特异性的抗原表位上，诸如氢键、疏水作用、范德华力以及静电力。
▲AlfaDAX线上系统预测900多个公开药物分子，97.4%不存在非特异性问题
一个表征良好的抗体应具备对单一靶点的敏锐的特异性，但并不是所有抗体都具有这一特性。不平衡的正电荷分布或者可变区域的超疏水性都有可能导致非特异性结合，从而造成抗体的药代动力学（PK）结果较差、生物活性降低、严重的副作用。
AlfaDAX线上系统分析了已经上市或处于临床阶段的900多个药物分子，发现97.4%的分子都处于一个合理的范围水平，因此AlfaDAX线上系统具有分辨抗体非特异性结合的能力。
稳定性分析
稳定性是治疗性候选抗体发现和开发阶段一个非常重要的因素，包括热稳定性、光照敏感稳定性、pH敏感稳定性、物理应激相关的稳定性和冻融稳定性等等。
▲AlfaDAX线上系统预测900多个公开药物分子，84.1%不存在稳定性问题
蛋白在高温或遇到化学变性剂时会发生去折叠，失去其高级结构，从而失去活性，通常使用差示扫描量热法（DSC）或差示扫描荧光法（DSF）对蛋白溶液进行梯度升温，来检测热变性温度（Tm），以反映其构象的热稳定性。AlfaDAX线上系统分析了已经上市或处于临床阶段的900多个药物分子，发现84.1%的分子都满足系统的评分标准。
黏度分析
通过皮下（SC）注射给药的高浓度药物产品需要具有可控粘度的制剂，对工艺和产品开发十分重要，从而缓解可开发性问题。
▲AlfaDAX线上系统预测900多个公开药物分子，70.2%不存在黏度问题
黏度过高的药物不能制成高浓度制剂，需要频繁地高剂量用药，加重患者负担，甚至因为过高的浓度而不能制成静脉注射剂型，而制成口服药物则有吸收和生物利用度差的问题。上市或处于临床阶段的药物分子黏度，有70.2%满足AlfaDAX系统分析标准。
人源化分析
重组DNA技术的曙光照亮了重组单克隆抗体改造和生产的道路，在上世纪八九十年代，人们重点关注对抗体的人源化和片段化，人源化和全人单抗已经成为目前治疗性抗体研发的主流。
▲AlfaDAX系统预测900多个公开药物分子，79.0%不存在人源化问题
人源化抗体主要指鼠源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本鼠单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其异源性，有利于人体应用。
▲381条公开实验数据的生物药物分子人源化评估结果
在统计过程中，尊龙凯时 - 人生就是搏!发现早期的上市药物是鼠抗等转化而来的，没有做人源化的，其人源化程度通常是低于0.2的，对人体的副作用很大。后期上市以及现阶段临床药物对人源化有了更高的要求，完全影响到药物是否能上市，其分布范围集中分布在0.2-1.0之间。上市或处于临床阶段的药物分子人源化，有79.0%满足AlfaDAX系统分析标准。
AlfaDAX线上系统在大量数据库中学习生物药物序列和结构的数据，获得训练模型然后预测出影响成药性的几种关键因素，对创新药物分子可成药性改造有显著的指导作用，可有效节省大量湿实验工作，加快新药物上市进程。
▲AlfaDAX线上系统案例评估验证一致性数据
▲部分客户项目的评估结果准确度
AlfaDAX线上系统评估值与实验结果具备极高的一致性，可预先提醒用户，是继续开展后续工艺，还是需要先优化分子序列。此外，通过AlfaDAX线上系统的创新解决方案，让“难以成药”或“尚未成药”的靶点也可以开发出对应的药物，欢迎全球生物药物同仁体验、反馈。
参考文献
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